Onasemnogene abeparvovec-xioi

Onasemnogene abeparvovec-xioi (AVXS-101) терапија развиена од американската компанија AveXis за лекување на Спинална Мускулна Атрофија. Припаѓа на класата на лекови наречени генски терапии или терапии кои содржат синтетичка ДНК која делумно ја заменува или ја дополнува природната ДНК на пациентот.

Генската терапија е одобрена во Соединетите Американски Држави за употреба кај деца со SMA под 2 години. Одобрување од страна на ЕМА за комерцијална употреба во ЕУ пристигна во Март 2020 год. ЕМА објави условно одобрување што подразбира дека компанијата производител ќе треба да доставува дополнителни податоци во следната година.

Како функционира?

Една доза на генската терапија содржи трилиони специјално направени вирусни честички кои носат синтетичка SMN1 секвенца (трансген) во типична вирусна обвивка (капсула). По администрација, овие модифицирани вируси ги „инфицираат“ невронските клетки со SMN1 трансген. Трансгенот потоа започнува да работи во клетката за да произведе доволна количинина SMN протеин, исто како што би правел природниот ген SMN1.

На овој начин, со враќање на способноста на клетките да произведуваат SMN протеин, генската терапија ја корегира основната причина за Спинална Мускулна Атрофија, а тоа е недостаток на SMN протеинот.

Генската терапија е третман, но не лек – и покрај тоа што спречува изумирање на моторните неврони и им овозможува да функционираат, генската терапија не ја враќа атрофијата што може се случила пред третманот. Сепак, поголемиот дел од третираните деца имаат тенденција брзо да се подобрат како резултат на нивната природна подвижност и интензивната физиотерапија што обично ја добиваат.

Генската терапија за прв пат е администрирана на човек во 2015 година, така што не се знае колку години ќе трае терапевтскиот ефект. Бидејќи моторните невронски клетки не се делат и нормално преживуваат во текот на целиот човечки живот, многу лекари претпоставуваат дека една инјекција на генската терапија ќе има терапевтски ефект во текот на целиот живот.

Вирусот што се користи во оваа терапија припаѓа на класата на вируси наречени адено-асоциарни вируси (ААВ) кои се вообичаени во околината и обично не предизвикуваат болести. ААВ вирусите исто така се нарекуваат не-интегративни вируси. Значи, иако трансгенот SMN1 е сместен во клеточното јадро, тој останува одвоен таму и не се интегрира со човечката ДНК. Генетската модификација предизвикана од оваа генска терапија не се пренесува на децата.

Методи на администрација

Генската терапија може да се администрира на неколку начини.

Интравенска администрација

Генската терапија се администрира со употреба на интравенско капење-инфузија во текот на еден час. Овој метод дозволува вирусот да се дистрибуира рамномерно низ целото тело и е погоден само за мали деца до приближно 13,5 килограми. Интравенска администрација беше првиот успешно тестиран метод кај луѓето. Врз основа на резултатите од три клинички студии, Avexis поднесе барање за одобрување на овој интравенски третман во Европа, Јапонија и САД. Одобрувањето во САД се случи во Мај 2019 година и терапијата може да се користи таму за лекување на симптоматски и пре-симптоматски деца со СМА под 2 години. Одобрувањето на ЕУ се очекува околу Март 2020 година.

Интратекална администрација

Ако телесната тежина надминува 13,5 килограми, генската терапија не може да се администрира интравенски, бидејќи потребната количина на вирус ќе биде премногу токсична. Кај такви пациенти се испитува интратекална администрација- терапијата се администрира во ‘рбетниот канал, преку лумбална пункција, слично како Nusinersen. Клиничките испитувања со овој метод се започнати, иако откритијата за токсичност кај лабораториските животни ја принудија компанијата да ги прекине испитувањата кон крајот на 2019.

Ефекти

Првата клиничка студија на генската терапија започна во Мај 2015 година и опфаќа 15 бебиња со СMA тип1. Првите три бебиња добиле интравенозно помала доза на вирусот; следниве 12 добиле доза неколку пати поголема.

Tрите деца со помала доза останаа стабилни по инјекцијата. Од друга страна, оние кои примиле поголема доза, сведочат за драматично подобрување на мускулната функција. По 18 месеци од инекцијата, најсилните две деца со СМА 1 можеа да одат и да трчаат самостојно, а повеќето од останатите можеа да седат без поддршка. Видеото подолу, објавено во Октомври 2016 година, ги покажува промените по третманот со генската терапија:

Безбедност

Досега не се пријавени сериозни несакани дејства поврзани со терапијата (но видете подолу). Несаканите ефекти вклучуваат покачени трансаминази (ензими на црниот дроб) кои бараат симптоматски третман со стероиди, понекогаш и за подолг временски период (6 месеци или повеќе).

Имало два смртни случаи на деца со СMA тип1 третирани со генската терапија. За едниот беше утврдено дека е поврзан со природната прогресија на СМА и со тоа не е поврзан со терапијата. Причината за другата, неодамнешна смрт првично беше поврзана со генската терапија, но обдукцијата на крајот не го потврди тоа.

Едно важно ограничување на генската терапија е неговата имуногеност. Често, продолжениот контакт со AAV9 вирусот предизвикува имунолошки одговор – обично не е клинички забележително, но резултира во создавање на AAV9 антитела. Овој факт го прави практично невозможно секое повторено дозирање на генската терапија, дури и ако терапијата треба да ја изгуби ефикасноста со текот на годините, бидејќи вирусот веднаш ќе биде неутрализиран од телото. Исто така, тоа значи дека луѓето кои претходно биле во контакт со вирусот AAV9, не можат да примаат генска терапија. Околу 50% од возрасните и мал процент на деца природно имаат антитела на AAV9 и не можат да ја добијат оваа генска терапија, ниту друг третман што користи AAV9 вируси.

Во октомври 2019 година, компанијата откри несакани ефекти на ‘рбетните неврони кај лабораториски животни кога третманот се спроведуваше интратекално.